La vaghezza dei sintomi porta spesso a gravi ritardi nella diagnosi.
Epidemiologia
Morti per cancro del pancreas nel 2004 per 100.000 abitanti.
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Tipi istologici e malignità
Circa il 95% dei tumori pancreatici sono del tipo adenocarcinoma. Il restante 5% include altri tumori del pancreas esocrino (ad esempio cistoadenoma sieroso), cancri a cellule acinari, e tumori neuroendocrini pancreatici (come l'insulinoma). Questi tumori differiscono enormemente nel processo che porta alla loro diagnosi, necessitano di protocolli terapeutici diversi, e generalmente hanno una prognosi più favorevole rispetto all'adenocarcinoma.Genetica molecolare
Si è visto che i principali geni mutati nel carcinoma pancreatico sono:- RAS (mutato nel 80% dei casi)
- p16 (mutato nel 90% dei casi)
- p53 (mutato nel 60% dei casi)
- DPC4 (gene oncosoppressore; mutato nel 40% dei casi)
- EGFR (il recettore per il fattore di crescita dell'epidermide è overespresso)
Sede
Segni e sintomi
Dolore epigastrico, perdita di peso, iperglicemia che può arrivare alla glicosuria, epatomegalie (in caso di metastasi epatiche). Disordini della glicemia, come l'iperglicemia, possono essere i sintomi precoci del carcinoma pancreatico, e non devono essere trascurati, specie se non sono perfettamente calzanti alla malattia diabetica (mancata risposta ai test, discostamenti dalla norma).L'ittero si verifica quando il tumore cresce e la pressione ostruisce il dotto biliare comune, che corre parzialmente attraverso la testa del pancreas. I tumori della testa del pancreas (circa il 60% dei casi) daranno luogo più facilmente a tali sintomi. Inoltre possono anche presentarsi (a causa dei rapporti anatomici di quest'organo con quelli vicini) ostruzione duodenale, emorragia digestiva ed ascite; così come può sovrapporsi una pancreatite acuta al processo neoplastico.
La depressione è stata spesso associata con il cancro pancreatico, spesso presentandosi appena prima che il cancro venga diagnosticato. Comunque, l'esatto meccanismo fisipatologico di questo processo non è noto.
Fattori predisponenti
Alcuni fattori di rischio accertati (o fortemente indiziati) per il cancro del pancreas includono:- Storia familiare: il 5-10% dei pazienti affetti da cancro del pancreas hanno una storia familiare di tale malattia. I geni non sono stati ancora identificati.
- Età. Il rischio di sviluppare cancro al pancreas aumenta con l'età. La maggior parte dei casi si verificano dopo i 60 anni, mentre i casi prima dei 40 anni sono rari.
- Fumo. Il fumo di sigaretta ha un rapporto di rischio di 1,74 per quanto concerne il cancro al pancreas.
- Le diete a basso contenuto di frutta e verdura
- Le diete ricche di carni rosse
- Le diete ricche di bevande zuccherate (soft drinks). In particolare, il dolcificante fruttosio utilizzato in alcune bevande (ma anche il saccarosio in quanto disaccaride composto da fruttosio e glucosio, che vengono scissi dall'organismo) è stato correlato alla crescita delle cellule tumorali del pancreas.
- L'obesità
- Il diabete mellito è un fattore di rischio per cancro del pancreas, ed inoltre il diabete di nuova insorgenza può essere un segno precoce della malattia.
- La pancreatite cronica è stata correlata, ma non è nota per essere causale. Il rischio di cancro al pancreas in soggetti con pancreatite familiare è particolarmente elevata.
- Infezione da Helicobacter pylori
Prevenzione del cancro del pancreas
Attualmente la prevenzione del cancro pancreatico consiste nell'evitare i fattori di rischio quando possibile. Il fumo di sigaretta è considerato come il fattore di rischio più significativo ed evitabile che può generare cancro al pancreas. Il mantenere un peso salutare e il fare attività fisica può essere utile. Inoltre, si raccomanda l'aumento del consumo di frutta, vegetali, e pane e cereali a grano intero.Un studio pubblicato in un numero del Journal of the National Cancer Institute del 2009 mette in relazione i grassi saturi e monoinsaturi delle carni animali con il carcinoma pancreatico, e dichiara che specialmente il consumo di carni rosse alla brace sarebbe in rapporto a un aumento statistico del cancro del pancreas.
Nel settembre del 2006, uno studio a lungo termine concluse che assumere vitamina D può sostanzialmente ridurre il rischio di cancro pancreatico (così come altri cancri) di fino a circa il 50%.Si richiedono ulteriori ricerche scientifiche su questo possibile effetto benefico della vitamina D.
Diagnosi
Il cancro pancreatico di solito viene scoperto durante la valutazione dei già menzionati sintomi. I test di funzionalità epatica possono mostrare una combinazione di risultati indicativi di ostruzione alle vie biliari (aumento della bilirubina, aumento dei livelli della γ-glutamil transpeptidasi e della fosfatasi alcalina).
Tra gli studi di imaging il gold standard per rilevare la patologia è la TC spirale dell'addome (utile anche in quanto permette di rilevare l'eventuale interessamento dei grossi vasi, si è rivelata più efficace della risonanza magnetica). La semeiotica TAC del carcinoma pancreatico convenzionale (adenocarcinoma) contempla la presenza di aree ghiandolari provviste di scarso o nullo potenziamento post contrastografico in fase arteriosa ( contrariamente al tessuto pancreatico normale che capta avidamente il mezzo di contrasto in questa stessa fase). L'ecografia invece è utile nella diagnostica di primo livello o per rilevare metastasi epatiche mentre la biopsia laparoscopica conferma la diagnosi. L'ERCP e l'ecoendoscopia (che consente di fare anche agoaspirati) sono utili per visualizzare l'interessamento delle vie biliari e pancreatiche e nella terapia palliativa con stent la seconda.
Il marker tumorale CA 19-9 (antigene carboidratico 19.9) è un segno molto sensibile (anche se non specifico) che si riscontra a livelli molto elevati nei pazienti affetti da cancro pancreatico. Di norma è utilizzato per monitorare l'evoluzione della patologia.
Stadiazione
L'adenocarcinoma può essere stadiato con 2 classificazioni; la TNM e la JPS che sono riportate sotto:| Stadio | Descrizione |
|---|---|
| T0 | non evidenza di neoplasia |
| Tis | tumore in situ |
| T1 | limitato al pancreas e con diametro minore di 2 cm |
| T2 | come 1 ma con diametro maggiore di 2 cm |
| T3 | oltre il pancreas senza coinvolgere il tripode celiaco o l'arteria mesenterica superiore |
| T4 | coinvolge le strutture citate sopra |
| N0 | assenza di metastasi linfonodali |
| N1 | presenza di metastasi linfonodali |
| M0 | assenza di metastasi a distanza |
| M1 | presenza di metastasi a distanza |
| Stadio | Classificazione |
|---|---|
| Stadio 0: | TisN0M0 |
| Stadio 1A: | T1N0M0 |
| Stadio 1B: | T2N0M0 |
| Stadio 2A: | T3N0M0 |
| Stadio 2B: | T1-3N1M0 |
| Stadio 3: | T4N(qualunque) M0 |
| Stadio 4: | T e N(qualunque) M1 |
| Stadio | Descrizione |
|---|---|
| T1 | da 0 a 2 cm |
| T2 | da 2 a 4 cm |
| T3 | da 4 a 6 cm |
| T4 | oltre 6 cm |
| N0 | nessun linfonodo colpito |
| N1 | colpiti i linfonodi pancreatici del primo livello |
| N2 | colpito il secondo livello (arteria epatica, tripode celiaco, mesenterica superiore) |
| M0 | assenza di metastasi a distanza |
| M1 | presenza di metastasi a distanza |
- S (invasione della capsula pancreatica)
- Rp (invasione del retroperitoneo)
- V (invasione vascolare)
Trattamento
Gli adenocarcinomi localizzati hanno come unico trattamento quello chirurgico abbinabile a una chemio/radioterapia adiuvante, quelli localmente avanzati sono candidati alla chemio/radioterapia e poi, se si è raggiunta l'operabilità, all'intervento chirurgico, mentre i tumori avanzati possono optare solo su una chemio/radioterapia palliativa.Chirurgia
Il trattamento del cancro pancreatico dipende dallo stadio in cui viene scoperto il cancro[20]. Alcuni recenti progressi della chirurgia oncologica hanno reso possibile la resezione (rimozione chirurgica) di tumori che previamente erano non resecabili a causa del coinvolgimento-infiltrazione dei grossi vasi, come l'arteria aorta, la vena cava oppure il tripode celiaco.Le controindicazioni ancora presenti all'intervento chirurgico sono:
- La presenza di ascite neoplastica
- Carcinosi peritoneale (diffusione delle cellule tumorali nel peritoneo)
- Presenza di metastasi a distanza
- Invasione linfonodale da parte del tumore
- Invasione vascolare da parte del tumore
- Trombosi della vena porta
| Grado | Descrizione |
|---|---|
| R0: | Completa |
| R1: | Assenza di malattia a livello macroscopico con permanenza a livello microscopico (margini non "puliti") |
| R2: | Permanenza di malattia a livello macroscopico |
Il primo intervento chirurgico è sempre una laparotomia esplorativa atta a valutare l'estensione della neoplasia e ad eseguire un esame istologico estemporaneo. Poi si può procedere se le condizioni citate sopra lo permettono a rimuovere la massa tumorale al meglio possibile con interventi (scelti a seconda dell'estensione) di:
- Duodenocefalopancresectomia o intervento di Whipple (resezione del duodeno, colecisti e della testa del pancreas)
- Splenopancreasectomia sinistra (resezione della milza e della coda del pancreas)
- Pancreatectomia totale (resezione di tutto il pancreas, del duodeno, della colecisti e della milza)
| Grado | Descrizione |
|---|---|
| Grado 1: | vaso indenne |
| Grado 2: | Interessata la parete destra della vena mesenterica superiore |
| Grado 3: | Come la precedente, più confluenza della vena porta |
| Grado 4: | Infiltrata tutta la circonferenza della vena mesenterica superiore |
| Grado 5: | Come la precedente, più confluenza della vena porta |
In caso di interessamento dal grado 1 al 3 è possibile ricostruire i vasi tramite anastomosi, innesti autologhi, protesi, shunt porto-sistemico, patch peritoneali o anche a volte è possibile non ricostruire (intervento di Appleby).
La chirurgia palliativa ha come obiettivi ridurre l'ittero, il dolore e l'ostruzione duodenale. Per far ciò si avvale della creazione di anastomosi e di drenaggi per le vie biliari, oltre ai già citati stent.
Chemioterapia
I farmaci chemioterapici più utilizzati nella terapia adiuvante, assieme alla radioterapia sono la gemcitabina (dai trials effettuati sembra essere la preferbile), il 5-fluorouracile, il cisplatino o l'oxaliplatino, la epirubicina e il taxotere.Nel caso di tumori localmente avanzati e operabili, si opta per un'associazione fra radioterapia e chemioterapia con gemcitabina o 5-fluorouracile.
Nel trattamento palliativo, il farmaco di prima linea è anche qui la gemcitabina. Altri farmaci utilizzabili in monoterapia o in combinazione sono il docetaxel, l'iridotecan e il topotecan.
Gli schemi polichemioterapici più comuni sono:
- GEMOX (gemcitabina + oxaliplatino. Sembra essere il più efficace)
- gemcitabina + iridotecan
- gemcitabina + cisplatino
- gemcitabina + docetaxel
Prognosi
I pazienti diagnosticati con cancro pancreatico tipicamente non hanno una prognosi buona, in parte perché normalmente il cancro al pancreas non mostra all'inizio chiari sintomi specifici (come il caratteristico ittero a colecisti distesa), cosa che porta alla già avvenuta disseminazione metastatica al momento della diagnosi. Qualche anno fa la sopravvivenza media al momento della diagnosi era attorno ai 3-6 mesi; una sopravvivenza di 5 anni era inferiore al 5% [1] (attualmente la Gemcitabina assieme al fluorouracile sta allungando i tempi di sopravvivenza).Con 32.180 nuove diagnosi ogni anno negli Stati Uniti, e circa 31.800 fatalità, la mortalità si avvicina al 99%, facendo sì che il cancro pancreatico abbia il primo posto come tasso di mortalità tra tutti i cancri e la quarta causa per morte da cancro negli USA in entrambi i sessi. [2]
Spesso il cancro pancreatico provoca collateralmente il diabete mellito. La produzione di insulina viene diminuita per la progressiva compressione, invasione e distruzione delle cellule beta nelle isole di Langerhans. Alcuni autori hanno suggerito che il cancro possa provocare l'instaurarsi del diabete e vice-versa. [3]
Nuove frontiere nella lotta contro il carcinoma pancreatico Screening genetici allo studio
Nel 2008 un'equipe diretta da Donghui Li dello M.D. Anderson Cancer Center della Università del Texas a Houston, ha scoperto che la presenza di un genotipo mutante omozigote del gene LIG3 G-39A era associato a una riduzione del 77% del rischio di sviluppare un cancro pancreatico, mentre la presenza del gene ATM D1853N era associata a un aumento del 255% del rischio di sviluppare il carcinoma pancreatico.Recente scoperta del ruolo dei micro-RNA
Oncologi ricercatori del "Medical Center" della Ohio State University hanno scoperto che nelle cellule maligne del cancro pancreatico, il tumore presenta un aumento marcato di corte molecole filamentose di alcuni micro-RNA (mi-RNA) rispetto al tessuto pancreatico benigno dello stesso paziente o rispetto a quello che si trova in un pancreas sano.Questo potrebbe aprire 2 nuove prospettive per il futuro:
- uno screening più tempestivo, ma probabilmente più costoso del profilo genetico e biochimico che sarebbe una grande innovazione in questo tipo di cancro;
- la possibilità di nuove, creative e più efficaci terapie basati sui livelli dei vari micro-RNA.
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